⭐پیشرفت های پزشکی در درمان آلزایمر +معرفی داروهای جدید

با پیشرفت سریع علوم اعصاب در سال های اخیر درمان های جدید آلزایمر دیگر محدود به کاهش موقتی علائم نیستند، بلکه به دنبال هدف قرار دادن علل زمینه ای این بیماری ویرانگر هستند.از داروهای ایمونوتراپی مانند لکانماب و دونانماب که پلاک های بتا-آمیلوئید را در مغز پاکسازی می کنند تا روش های غیردارویی تحریک عمقی مغز و درمان های مبتنی بر سلول های بنیادی افق تازه ای برای کند کردن روند زوال عقل گشوده شده است.

این رویکرد های نوین در کنار راه کارهای شخصی سازی شده مبتنی بر ژنتیک و سبک زندگی نوید بخش دوران تحولی در مدیریت و حتی پیشگیری از آلزایمر هستند.

بیماری آلزایمر چیست؟

بیماری آلزایمر یک اختلال پیشرونده و غیرقابل بازگشت عصبی است که به آرامی سلول های مغز را تحلیل می برد و عملاً خاطره، اندیشه و هویت فرد را فرسایش می دهد. این بیماری که شایع ترین علت دمانس (زوال عقل) در میان سالمندان به شمار می رود فراتر از فراموشی ساده عمل می کند.

زیرا در مغز فرد مبتلا تجمع غیرعادی پروتئینی به نام بتا-آمیلوئید پلاک هایی چسبناک میان نورون ها ایجاد می کند، در حالی که رشته های درهم تنیده پروتئین تاو درون سلول های عصبی فرو می ریزد. این دو پدیده پاتولوژیک ارتباطات سیناپسی را مختل کرده و در نهایت به مرگ نورون ها منجر می شوند.

اولین نشانه ها اغلب با مشکل در به خاطر سپردن رویداد های تازه ظاهر می شود. اما با گذشت زمان توانایی صحبت کردن، تصمیم گیری، تشخیص فضا و حتی انجام کارهای ساده روزمره مانند لباس پوشیدن یا غذا خوردن از بین می رود.

آنچه آلزایمر را از پیری طبیعی متمایز می کند، شدت تخریب و الگوی منحصربه فرد آن است تخریب معمولاً از ناحیه هیپوکامپ (مرکز حافظه) آغاز شده و سپس مانند آتشی خاموش ناشدنی به سایر قشرهای مغز سرایت می کند. تاکنون هیچ درمان قطعی برای این بیماری یافت نشده اما تشخیص زود هنگام و درمان های حمایتی می تواند روند زوال را اندکی آهسته تر کرده و کیفیت زندگی بیمار و خانواده اش را تا حدی حفظ کند.

درمان های جدید آلزایمر

بیماری آلزایمر شایع ترین علت دمانس در سالمندان است و با تجمع پلاک های آمیلوئید و گره های تاو در مغز مشخص می شود. تا پیش از سال ۲۰۲۱ تمام داروهای موجود تنها کاهش دهنده علائم بودند و هیچ مداخله ای قادر به توقف یا معکوس کردن فرایند پاتولوژیک نبود.

اما در دو سال اخیر درمان های جدید آلزایمر با هدف قرار دادن مستقیم مکانیسم های مولکولی بیماری تحولی اساسی ایجاد کرده اند. در این جا چند رویکرد درمانی نوین شامل آنتی بادی های مونوکلونال، روش های تحریک عصبی، ژندرمانی و فناوری های نانو معرفی می شوند که همگی در مراحل مختلف کارآزمایی بالینی یا تأیید شده قرار دارند.

داروی لکانماب(Leqembi) –آنتی بادی ضد آمیلوئید نوع IgG1

لکانماب یک آنتی بادی مونوکلونال است که به اشکال محلول و تجمع یافته پروتئین بتا-آمیلوئید متصل شده و از طریق فعالسازی سیستم ایمنی ذاتی پلاک های مغزی را پاکسازی می کند. در کارآزمایی فاز ۳ (Clarity AD) با ۱۷۹۵ بیمار این دارو کاهش ۲۷ درصدی زوال شناختی را در مقیاس CDR-SB طی ۱۸ ماه نشان داد. عارضه اصلی ادم مغزی (ARIA-E) در حدود ۱۲ درصد بیماران است که اغلب بدون علامت و قابل مدیریت با تصویربرداری منظم MRI است. این دارو در ژوئیه ۲۰۲۳ توسط FDA آمریکا به طور کامل تأیید شد.

داروی دونانماب آنتی بادی با میل ترکیبی بالا برای پلاک های فیبریلری

دونانماب به طور اختصاصی به فیبریل های آمیلوئید (فرم سمی و تجمع یافته) متصل می شود و قدرت حذف پلاک بالاتری نسبت به لکانماب دارد. در کارآزمایی فاز ۳ TRAILBLAZER-ALZ 2، تزریق ماهیانه دونانماب به مدت ۷۶ هفته سرعت زوال شناختی را تا ۳۵ درصد در بیماران در مرحله بسیار خفیف کاهش داد. عارضه ARIA-E در ۲۴ درصد موارد رخ داد. این دارو در حال دریافت تأییدیه نظارتی است.

آنتی بادی E2814 مهارکننده گسترش پروتئین تاو

بر خلاف داروهای ضد آمیلوئید E2814  که پروتئین تاو را هدف می گیرند. این آنتی بادی به دامانه N-terminal تاو متصل شده و از تماس مولکول های تاو با یکدیگر جلوگیری می کند در نتیجه از تشکیل گره های درهم تنیده درون نورون پیشگیری می نماید. در مدل های حیوانی تراریخته تزریق داخل بطنی E2814 گسترش تاو از ناحیه انترورینال به هیپوکامپ را متوقف ساخت. هماکنون در فاز ۲ کارآزمایی Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN-TU) برای بیماران دارای جهش ژنتیکی ارثی در حال مطالعه است.

تحریک عمقی مغز(Deep Brain Stimulation) – کاشت الکترود در فورنیکس

در این روش تهاجمی الکترود های تحریک کننده به صورت دوطرفه در فورنیکس (مسیر اصلی خروجی هیپوکامپ) کاشته شده و پالس های با فرکانس بالا (۱۳۰ هرتز) به طور مداوم ارسال می شود. مطالعه فاز ۲ ADvance روی ۴۲ بیمار آلزایمری خفیف نشان داد که پس از ۱۲ ماه متابولیسم گلوکز در قشر گیجگاهی داخلی ۱۵ درصد افزایش یافت و زوال حافظه در مقایسه با گروه کنترل ۴۰ درصد آهسته تر بود. عوارض شامل عفونت و جابجایی الکترود است اما بدون مرگ و میر گزارش شده.

پیوند سلول های بنیادی عصبی – بازسازی نورون های کولینرژیک

سلول های بنیادی پرتوان القایی (iPSC) از فیبروبلاست پوست بیمار گرفته شده و به پیش سازان نورونی کولینرژیک تمایز می یابند. این سلول ها به هیپوکامپ آسیب دیده پیوند زده می شوند. در مدل موش ۵xFAD پیوند سلول ها پس از ۸ هفته منجر به افزایش ۳۵ درصدی تعداد نورون های کولینرژیک در ناحیه CA1 و بهبود ۵۰ درصدی عملکرد حافظه در ماز آبی موریس شد. اولین کارآزمایی انسانی فاز ۱ (NCT۰۴۸۰۰۴۵۴) با ۱۰ بیمار در دانشگاه کالیفرنیا در حال ثبت نام است.

نانوذرات هدفمند عبور از سد خونی-مغزی

سد خونی-مغزی (BBB) نفوذ ۹۸ درصد داروها را مسدود می کند. نانوذرات لیپیدی پوشش داده شده با آنتی بادی ضد گیرنده ترانسفرین (TfR) می توانند با اندوسیتوز واجد گیرنده از BBB عبور کنند.

این نانوذرات بارگذاری شده با مولکول های siRNA علیه ژن APP، در موش های Tg۲۵۷۶ بیان APP را در قشر مغز ۶۰ درصد کاهش دادند. همچنین نانوذرات حاوی ویتامین E و داروی کورکومین استرس اکسیداتیو را در مدل های سلولی ۴۰ درصد کاهش دادند. روش فوق هنوز در مرحله پیش بالینی است.

ویرایش ژن با کریسپر-کَس۹ – هدف قرار دادن آلل پرخطر APOE4

حاملان دو نسخه از آلل APOE4 دارای ۱۲ برابر خطر بیشتر آلزایمر هستند. با استفاده از سامانه کریسپر-کَس۹ که درون وکتور ویروسی AAVrh.10 قرار دارد می توان آلل APOE4 را به APOE2 (خنثی) تبدیل کرد. در موش های تراریخته انسانی (KI-APOE4) تزریق داخل هیپوکامپ این وکتور پس از ۶ ماه منجر به کاهش ۷۰ درصدی پلاک های آمیلوئیدی و بازیابی ۸۰ درصدی پاسخ های سیناپسی شد. چالش اصلی برش های خارج از هدف (off-target) است که با روش Prime Editing در حال رفع است.

تحریک مغناطیسی فراجمجمه ای تکراری(rTMS) – روش غیرتهاجمی برای قشر پشتی-جانبی پیشانی

در این روش یک سیم پیچ با فرکانس ۱۰ هرتز به مدت ۳۰ دقیقه روزانه روی ناحیه DLPFC (دورسولترال پریفرونتال کورتکس) قرار می گیرد. متاآنالیز ۱۴ کارآزمایی تصادفی کنترل شده (مجموع ۴۲۸ بیمار) نشان داد که rTMS به مدت ۴ هفته نمرات مقیاس ADAS-Cog را به طور متوسط ۳.۲ واحد بهبود می بخشد (تفاوت معنادار با گروه شم). بدون عارضه جدی غیر از سردرد خفیف گذرا. این روش در اروپا و کانادا برای آلزایمر خفیف تا متوسط مجوز دارد.

فوتوبیومدولیشون ترانس کرانیال– نور قرمز نزدیک به مادون قرمز (۸۱۰ نانومتر)

کلاه مخصوص با ۴۰ دیود نوری که طول موج ۸۱۰ نانومتر (طیف مادون قرمز نزدیک) را با چگالی توان ۲۵ میلی وات بر سانتی متر مربع به جمجمه می تاباند. این نور توسط سیتوکروم C اکسیداز در میتوکندری جذب شده و تولید ATP را ۳۰ تا ۴۰ درصد افزایش و استرس اکسیداتیو را کاهش می دهد. در کارآزمایی تصادفی ۶۰ بیمار (فاز ۲)، ۱۲ هفته درمان (۳ بار در هفته) نمرات MoCA را از ۱۷.۲ به ۲۰.۸ افزایش داد. عارضه گزارش نشده است.

پروبیوتیک های مهندسی شده– تعدیل میکروبیوم روده-مغز

باکتری Lactococcus lactis به گونه ای مهندسی ژنتیک شده که پروتئین پادتن ضد آمیلوئید (مانند آنتی بادی نوترکیب) یا واسطه ضدالتهاب IL-10 را تولید و در روده رها کند. در موش های APP/PS1، مصرف خوراکی این پروبیوتیک به مدت ۹۰ روز منجر به کاهش ۵۰ درصدی پلاک های آمیلوئیدی در هیپوکامپ و کاهش ۶۰ درصدی سیتوکین های پیش التهابی (TNF-α, IL-6) در گردش خون سیستمیک شد. هنوز کارآزمایی انسانی آغاز نشده و مکانیسم دقیق آن از طریق عصب واگ یا متابولیت های میکروبی در دست بررسی است.

اهمیت تشخیص زود هنگام آلزایمر

تشخیص زودهنگام بیماری آلزایمر نه فقط یک اقدام بالینی بلکه کلید ورود به عصر درمان های هدفمند و مؤثر محسوب می شود. هر چه این تشخیص در مراحل ابتدایی زمانی که بیمار تنها دچار نقایص خفیف شناختی (MCI) یا حتی قبل از بروز علائم آشکار است انجام گیرد. شانس بهره مندی از درمان های جدید آلزایمر مانند آنتی بادی های ضد آمیلوئید (لکانماب و دونانماب) به طور قابل توجهی افزایش می یابد زیرا این داروها در حذف پلاک ها و کند کردن روند بیماری زمانی بیشترین تأثیر را دارند که تخریب سیناپسی و مرگ نورون ها هنوز گسترش نیافته است.

افزون بر این تشخیص زود هنگام امکان طراحی برنامه مراقبتی شخصی سازی شده مدیریت عوامل خطر اصلاح پذیر (مانند فشار خون، دیابت و کاهش شنوایی) شروع توانبخشی شناختی و نیز فرصت شرکت در کارآزمایی های بالینی را برای فرد فراهم می سازد.

از منظر روانی و اقتصادی اطلاع زود هنگام از ابتلا به بیمار و خانواده اش اجازه می دهد تا تصمیمات آگاهانه تری برای آینده بگیرند از بروز بحران های ناگهانی جلوگیری کنند و هزینه های سنگین بستری های اورژانسی را کاهش دهند.

امروزه با پیشرفت بیومارکرها (مانند اندازه گیری آمیلوئید و تاو در مایع مغزی-نخاعی و اسکن PET) و ابزارهای غربالگری دیجیتال امکان شناسایی آلزایمر تا یک دهه پیش از بروز فراموشی بالینی وجود دارد فرصتی ارزشمند که نباید از دست رود. بنابراین ترویج آگاهی عمومی و ادغام ارزیابی های شناختی در معاینات دوره نی سالمندان یکی از اولویت های نظام های سلامت در قرن بیست و یکم است.

درمان آلزایمر در کلینیک مغز و اعصاب تهران

در کلینیک مغز و اعصاب تهران روند درمان آلزایمر معمولاً با یک ارزیابی جامع شامل مصاحبه بالینی، تست های عصب روان شناختی و تصویربرداری مغز آغاز می شود تا مرحله دقیق بیماری مشخص گردد.

رویکرد اصلی درمانی در این مراکز ترکیبی از داروهای استاندارد (مانند دونپزیل، ریواستیگمین و ممانتین) به همراه روش های غیردارویی پیشرفته مانند تحریک مغناطیسی فراجمجمه ای تکراری (rTMS) و توانبخشی شناختی است که با هدف کند کردن زوال حافظه و بهبود کیفیت زندگی بیمار ارائه می شوند.

هرچند که درمان های جدید آلزایمر نظیر آنتی بادی های ضد آمیلوئید (لکانماب و دونانماب) هنوز به طور گسترده در دسترس نیستند اما برخی کلینیک های پیشرو در تهران در حال بررسی امکان واردات یا اجرای پروتکل های تحقیقاتی مرتبط با این داروها هستند. همچنین ارائه مشاوره به خانواده ها برای مدیریت رفتارهای چالش برانگیز و ایجاد محیط امن در منزل جزو خدمات ثابت این مراکز محسوب می شود.